【讲座】临床研究质量管理及风险管控（临床研究质量管理方案）

文章来源：中华糖尿病杂志, 2022,14(5) : 521-526

作者：周静雅 程潇 于祥田 胡承

单位：上海交通大学附属第六人民医院临床研究中心 上海市糖尿病研究所　上海市糖尿病重点实验室　上海市糖尿病临床医学中心

摘要

提高临床研究质量，产出高水平、规范化的临床研究成果是很多研究者面临的挑战。临床研究质量问题制约临床研究的整体水平，影响研究创新及成果转化，是产出高质量研究的关键。该文从临床研究质量管理的目标与原则、法规及监管要求以及当前的主要管理模式几个方面，剖析临床研究质量管理现状。同时，围绕项目的执行进度、执行质量、伦理合规和科学性4个方面，梳理基于风险的质量监测指标，深入探讨目前临床研究中常见的质量问题，并给出相应的改进建议，旨在为研究者提高临床研究质量提供参考和借鉴。

随着现代科学技术的飞速发展，生命科学和医学成为发展迅速、创新跃、影响深远的科技创新领域之一，卫生与健康领域成为世界科技竞争的主战场。近年来，我国临床研究注册数量呈现高速增长态势，而且随着科学技术的发展、新技术的应用和临床研究工作者对循证医学认识的加深，临床研究方案的设计和数据采集更加复杂多变，因此，当前临床研究实施过程中的质量管理面临着更大的挑战。如2019年新型冠状病毒肺炎疫情期间，相关临床研究开展数量激增［1］，但因研究的特殊性，其涉及的质量管理问题也大量涌现。笔者将以糖尿病研究为例，详细介绍如何更高效、更稳妥、更高质地开展临床研究。

一、临床研究质量管理

（一）目标及原则

在提高临床研究质量的工作中，管理者首先要做好顶层设计，在目标和原则上达成共识。质量管理是指确定质量方针、目标和职责，并通过质量体系中的质量策划、质量保证、质量控制和质量改进来使其实现所有管理职能的全部活动［2, 3］。临床研究的质量管理是通过评估项目实施是否严格按照临床研究方案和标准操作规范进行操作，检查所有指南和质量标准是否得以执行，及时发现各种纰漏和错误问题，从而实现保证临床数据的真实可靠性、数据可溯源的目标。临床研究质量管理提出的改进建议，将更深层地推动研究人员执行项目、引导项目开展，同时会更好地保障受试对象的安全权益。

临床研究项目的质量管理过程是一个整体，包括临床研究方案设计、数据收集的工具和程序以及与决策有关的必要信息。其执行要遵循《药物临床试验质量管理规范》（简称GCP）中伦理和科学的管理原则，从建立体系和制度入手，在总体和全局层面把握质量控制的要求和任务，再将任务落实到每个具体的环节。从操作层面考虑，临床研究质量控制必须贯穿方案设计撰写、伦理审查、项目实施干预、不良事件报告、终止指标和经费使用等全流程管理。质量管理不只是简单复核，而是要发现风险点从而降低风险，最终实现基于风险的质量控制。另一方面，质量控制需要人力、物力和财力的投入，因此应适度，从而控制成本，比如可以通过分级管理实现临床研究投资效益的最大化。

（二）当前临床研究质量管理的法规及监管要求

自2003年GCP发布至2020年新版GCP施行，在这10多年的时间里，中国药政管理部门经历了阵痛和自身转型，同时赢得了以美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）为代表的外援支持，使得临床研究市场在中国井喷发展［4］。

为加强医疗卫生机构临床研究管理、规范临床研究行为，原国家卫生和计划生育委员会、原国家食品药品监督管理总局联合国家中医药管理局2014年出台了政策性文件《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》，支持临床研究项目开展，要求研究者所在机构的伦理委员会审评批准后实行，并接受机构的监督管理［5］。该管理办法对医疗机构规范临床研究项目管理，包括质量管理流程、部分或全部中止临床研究指标以及不良事件和严重不良事件的报告规范等提出了框架性要求。特别是对于细胞治疗、干细胞等高风险临床研究项目，为避免再次出现类似基因编辑婴儿事件，进一步完善生物医学新技术临床研究与转化应用管理制度，2015年原国家卫生和计划生育委员会、原国家食品药品监督管理总局联合印发了《干细胞临床研究管理办法（试行）》，国家卫生健康委员会（以下简称卫健委）2019年发布了《生物医学新技术临床应用管理条例（征求意见稿）》，推动临床研究与转化应用有序进行。

2021年1月卫健委为进一步提高临床研究质量，促进临床研究健康发展，广泛征求意见修订了《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》。该办法将对临床研究核查和全过程管理，明确分类管理、立项流程管理、合作研究责任、临床研究登记、安全性监管、数据档案管理等具体实施细则，更大程度上体现了医疗卫生机构对临床研究监管的必要性和科学性。

（三）当前临床研究的质量管理模式

目前卫健委是我国从事临床研究监管的最高行政机构，在实践中，卫健委将批准课题、组织伦理委员会和监督管理的权力下放到各执行临床试验的学术和医疗机构［6］。与有临床试验批件的医药企业发起的药物临床试验（industry-sponsored clinical trial，IST）不同，大量以探索性研究为主的研究者发起的临床研究（investigatorinitiate trial，IIT）临床试验方法更加多样化，且由于资源相对不足、质量控制体系尚未完善，因此IIT质量管理需要兼顾灵活性、科学性、伦理和可行性。为此，部分学术和医疗机构先后建立了以GCP管理为模板的IIT临床研究的流程指南或质量管理要点。如中国医学科学院血液学研究所血液病医院制定了《研究者发起的临床研究暂行管理办法》［7］，中山大学肿瘤防治中心的《研究者发起的临床试验运行管理制度和流程》［8］，从制度和流程角度提供关于立项管理、数据质量、受试者安全权益以及风险控制的一系列措施。

1.全流程的质量保证体系：一个成功的临床研究需要有良好开端，认真严格的实施和细致的长期随访，当临床研究结束时，需要进行数据清理、统计分析和结果解读。通过“研究前-研究中-研究后”的一系列动态质量监管措施，覆盖临床研究项目全流程的质量评估环节，避免“重两头、轻中间”的管理意识，保障临床研究的道德与科学质量。

项目启动阶段，侧重研究方案修改管理、伦理跟踪审查、授权分工、研究关键环节标准操作规程（standard operation procedure，SOP）的培训情况。实施阶段，通过进度管理，反映存在的招募困难情况、方案依从问题；按照质控计划，定期内部自查、外部监督管理，质控时点可先密后疏，重点落实首例及半数入组病例的质控，以期及早发现问题并及时纠正，防微杜渐。

与IST研究的质量保证体系中有直接参与项目的监查团队、独立的第三方稽查人员、监管部门的官方检查相比，许多IIT项目无资助或仅有少量资助，无法提供监查和稽查，仅有机构和专业科室的质控，所以针对IIT项目的质量管理，机构内部的质控显得尤为重要。在提升研究质量方面，IIT的质量管理与IST、基础研究又存在差异，而目前尚未形成政策性指导文件和监管架构，机构质控在细则的把握上，较GCP简化，以减轻研究者负担。

2.基于风险的质量管理（risk-based monitoring，RBM）：早在2013年8月，FDA就推出了关于临床研究监查新的指导原则《临床研究监管：基于风险的监查》，推荐采用一种质量风险的管理方法，文件提出对试验风险的评估应在试验设计早期开始，并贯穿试验始终；基于风险的质量管理是一个系统的过程，在临床研究的生命周期中，确定、评估、控制、沟通和审查与临床研究相关的风险［9］。随后2016年11月，人用药品注册技术要求国际协调会议发布新版GCP，推荐采用基于风险的管理。2020年7月正式实施的中国新版GCP，正式提出“申办者基于风险进行质量管理”的要求，即将有限的资源用于解决最重要的问题和优先事项，及早识别对研究参与者的安全性或结果的可靠性有重大影响的错误，在整体水平上发现可能影响整个试验结果的程序性或系统性不足。申办者（临床研究发起者）作为临床研究风险控制的责任主体，应对试验产品的安全性特征进行详尽的阐述，预先设定质量风险容忍度，明确对试验产品安全性事件的定义、收集和分析，提供安全风险控制计划，建立完善的质量控制体系来确保临床试验质量。

启动基于风险的质量管理过程，首先应进行风险识别、风险分析与风险评价。识别保护受试者安全和权益以及试验结果可靠性的关键环节与数据，内容包括：确认采用正确方式获取知情同意；遵守方案中的纳入和排除标准；研究产品的发放与回收；研究重点指标、安全性指标；评价、记录和报告严重不良事件和非预期的不良事件；受试者死亡及退出，尤其是当退出可能与不良事件有关时；确保研究中心、研究者和第三方评估时都维持盲态，分配隐藏的实施等。同时，信息化技术赋予临床研究数据质量与风险管理领域极大的发挥空间，伴随移动通信技术的不断发展、可穿戴设备的普及应用，在数据标准化、数据分析、质量控制、质量保证到数据归档等场景开发相应工具，如电子数据采集系统、电子患者报告结局、逻辑核查、中心化远程监查，正推动实现一整套体系流程上的全面信息化。基于风险的管理，基本条件在于获取风险信息。临床研究全面的信息化恰好解决了这个问题。

二、临床研究质量管理常见风险监测指标

依据ISO31000∶2018风险管理原则和指南所提供的风险管理流程，临床研究项目管理中会着重考虑执行进度、执行质量、伦理合规和科学性4个方面的风险因素［10］。

1.项目执行进度与随访：根据研究者定期填报的入组进度，包括启动到首例入组的时间、计划入组例数、筛选例数、现入组例数，计算入组率可得知项目基本的研究进度。其中募集期限延长、研究者和受试者不依从方案、沟通不畅都是导致研究进度滞后常见的原因。具体原因分析主要涉及以下内容［11］：（1）研究设计本身存在缺陷，实施过程中需要对方案进行调整；（2）基础调研不足，目标受试者少于预期，合作单位技术能力低于预期，参加的研究者数量和可投入的时间有限；（3）合作单位伦理审批过程繁杂不一，协议流程和要求各异；（4）实施过程监管不足，无明确的职责分工，数据有效率低；（5）研究者和受试者的方案依从性差；（6）政策、经费、物资供应、受试者分流的影响等风险因素。

随访作为临床研究重要的环节，管理较为复杂，可以通过入组率、脱落率、主要研究终点完成率、超窗率、失访率来评估。若管理环节不完善，易导致随访缺失、超窗，关键临床数据或终点事件无法收集，甚至难以继续研究。若无专人管理，对受试者随访的理解不充分，未完成应做的全部随访检查项，也存在即使做了检查也缺失随访关键指标数据等数据质量风险。

经费执行情况和经费管理的规范性也是临床研究风险监测的重要环节。可以通过多中心经费协议数与实际拨付金额的比例、单中心经费支出明细等来体现经费的执行率。在规范性方面，项目经费应独立核算，劳务费和受试者补贴费用单列，不得出现项目支出经费中包括论文润色费，测试化验加工未查见验收资料及相关报销证明，会议注册费、出国费用由个人现金垫付后报销现金等现象。

2.执行质量：项目执行质量主要体现在方案执行的规范性，包括纳入排除标准符合情况、重要时间窗内完成入组用药随访、病例报告表（case report form，CRF）填写的及时准确一致性、干预措施的实施情况、合并用药记录、不良事件的记录与报告、退出或失访记录等。同时研究者需要认识到质量问题不可避免，方案偏离会直接影响到受试者权益及数据的完整、真实以及有效性。其中对受试者权益安全及试验结果的可信度产生影响的因素、对试验结果可靠性起关键作用的数据链的完整性和可溯源性是核心的风险因素［12］。

做好培训，特别是启动会培训，是保证执行过程质量的第1步。作为1个项目启动的标志，也是这个中心研究者团队的第1次磨合，应让所有参与人员熟悉方案及具体操作流程。同时加强项目参与人员的GCP培训和学习，使研究者掌握项目每个细节的具体操作，各个角色各司其职，保证临床研究的规范、公正、顺利进行，培训内容应包括研究方案、试验相关操作的SOP、CRF表的填写、职责分工、不良事件报告处理、标本的保存与运输等。特别是IIT研究，可参考的经验有限，不同的中心也可能存在特殊化的具体问题，比如我们常说没有完美的CRF，因此培训应是动态的，在研究进行过程中及时处理问题、调整流程、持续培训来提供研究者水平，保证执行过程质量。

临床研究现场要求一切以受试者为核心，积极主动开展受试者保护，对研究过程中发生的各种受试者健康危害在不受干扰的情况下做出独立医学决策及医疗处理，确保受试者安全。不良事件、严重不良事件和可疑且非预期严重不良反应是安全性信息重要来源［13］，质量保证体系中对不良事件等获知后及时处置、完整记录、规定时限上报、持续跟踪随访的监管，是风险监测的有利触角。

3.伦理合规性与科学性：伦理审查与知情同意是保障受试者权益的重要措施，特别是对无行为能力、儿童等弱势群体以及紧急情况下知情同意的具体操作，更能体现对受试者本人权利的尊重和权益的保障［14］。2020版GCP中对儿童作为受试者签署ICF时的情境就作了复杂详尽的规定，除了在“严重或危及生命的治疗性临床研究”中监护人有权决定是否参加试验外，儿童的意愿才是决定其是否参加试验的决定因素，只有在监护人和儿童均同意的情况下才可以作为受试者，而且强调了试验过程中动态获得儿童继续参与试验的同意的要求［15］。

对于影响受试者安全或身心健康的、影响实施和管理的、影响干预质量或安全的应当进行方案修改，密切关注相关研究前沿，如新的临床药理结果、新的干预措施真实世界数据的发布、已有临床试验数据的新解读等，尤其是高风险项目，如细胞治疗、基因治疗等，及时进行方案修改，并再次递交伦理审批，确保获批前的修订版方案不得实施，最大限度地保护受试者权益；促进研究规范发展。

三、质量管理常见问题分析与改进措施

参照《药物临床试验数据核查要点》，从临床研究审评和数据核查的角度，共性质量问题主要涉及伦理审查文件的版本与实施版本的一致性；访视、检查、评估等是否超窗；入选排除标准是否违反或未做；中止标准是否违反；试验用药物管理是否合规；样本、检查检验、指标评估判断是否影响安全或疗效评估的关键指标；合并用药是否方案禁用或临床禁用；调整药物剂量或停用复用是否依从流程或SOP；重要不良事件和严重不良事件漏报或瞒报；严重不良事件报告表中的内容是否与原始病历信息一致；病例报告表中要求填写的信息是否均能在原始资料中得以溯源等方面［16］。每种疾病的临床研究有自己的特殊性，围绕糖尿病相关研究中的常见问题，归纳临床研究质量管理关键注意事项如下（表1）。

1.试验开展前的条件与合规性核查：核查项目实施的方案、知情同意书是否是伦理批准的版本，研究者手册是否充分告知前期的研究信息，病例报告表设计是否与方案保持一致。临床研究特别是IIT研究，要密切关注研究的前沿性和创新性，与在研项目相关的外部研究数据的发布可能引起研究方案修改，修改版的方案应获得伦理委员会批准方可实施。对于多中心临床研究，各中心方案签字页也应完备。检查参与的研究者是否均有授权，授权的研究者是否均有相应角色的培训，比如血糖仪这类医疗器械研究项目，通常需要进行频繁血样化验来验证研究产品性能，技师和研究护士的授权及产品培训不可或缺，并确保更新方案后再次培训。

2.确保受试者的筛选、入组相关数据链的完整性：通过完善鉴认代码表、筛选入选表的设计，可以有效避免受试者身份信息、入组信息缺失。检查受试者筛选入选表是否包含受试者姓名代码、性别、未入组原因及入组日期、联系地址及电话，并获得受试者或研究者确认签字。

糖尿病是一种慢性疾病，参与研究的受试者多是长期诊治的患者，判定纳入排除标准时，除了通过受试者身份证、日记卡和化验检查等客观证据确认，通常还需要收集既往就诊记录和研究者问诊作重要辅助，不能在缺乏可以收集的数据证据时，单凭印象简单记录“无其他既往疾病及用药”。另外，还有些隐蔽性较强的方案违背，导致本应排除的受试者入组，包括不规范修改涉及入选、排除标准的数据点，或者组标准中要求此项检查异常时需额外检查，但未做即入组。目前建议使用入组审核表，将所有入排的客观数据用纸质材料列明，研究者勾选是否，结合具体数据点的填写来确保严格符合入排标准的受试者入组该研究。

3.核对知情同意的签署与试验过程的真实完整性：重点关注知情同意书签署的规范性，比如知情同意书的签署时间不得早于伦理批准时间，受试者是否在筛选之前签署，向受试者或法定代理人解释试验内容并获得知情同意的研究者需经过授权并具备本中心的执业资质，更新版的知情同意书是否及时告知受试者并再次签署，筛选入选例数不得多于知情同意书份数，签名或日期不得存在代签现象，弱势群体是否获得法定代理人或见证人签字，是否仅签署1份或未给受试者副本，是否填写受试者的联系方式，研究者的紧急联系电话仅为固定电话号码，未留存受试者或法定代理人、见证人签字的身份证复印件等。

知情同意过程不规范，主要由于研究者对GCP等相关法律法规中涉及知情同意规定不熟悉，对受试者保护意识不够强，知情同意过程形式化。应加强对受试者保护的培训，尤其是规范知情同意过程，对于特殊受试者，必须注明签署人与受试者关系，并将完整知情过程记入可溯源电子病历系统之中，病史中应记录知情的具体时间和人员，真正保护受试者权益。

4.保证过程记录及化验检查等数据的可溯源性：检查研究用药物或器械的接收、贮存、发放、使用、回收及未使用的处置等环节记录是否完整一致，并注意规格、单位、批号，生物样本从采集、预处理、保存到转运过程各环节原始记录是否完整一致，运输和储存过程中的条件是否符合方案要求，研究产品批号与检验报告、总结报告等资料是否一致，如某胰岛素项目，缺少抗赖脯胰岛素抗体转运过程中的温度记录、预处理静置时间不足方案规定的10 min等。做好研究用产品、生物样本的管理，对于提高临床研究成功率至关重要，建议制定完整的全流程闭环管理记录表格，设立专人管理、集中管理，确保试验产品质量、生物样本的安全真实。

化验检查多时易出现漏检和记录不规范等问题，比如糖尿病相关研究通常需要检测空腹血糖或糖化血红蛋白，而化验单的采样时间无法体现患者是否在空腹状态下抽血，此时需在病史中补充记录抽血时间作为佐证。比如某受试者影像报告显示左肺下叶有异常，研究者未判断是否有临床意义；生化报告单上无受试者姓名、性别、年龄，仅有样本编号；心电图报告日期晚于受试者签字确认日期等问题。因此，建议以入组、知情同意、病史或伴随疾病访视、医嘱、病情记录等信息为横向数据链，保证各数据点与临床研究原始记录及医院信息系统的关联性和一致性。

5.规范安全性事件报告与处置：对不良事件和合并用药的报告存在诸多误区，担心不良事件过多对项目不好，生怕漏报而滥报不良事件，怕受试者找麻烦不报或少报，处于治疗疾病目的用药不记录合并用药，自认为不影响疗效的合并用药不记录等。AE的判断和记录上也存在一些问题，如无合理理由对同一受试者的程度轻者判为异常有临床意义，程度重者判为异常无临床意义。研究者手册描述试验药物具有“中性粒细胞减少、眼底病变”等药物不良反应，部分受试者服用药物后发生上述不良事件，研究者均判断与试验药物的相关性为“肯定无关”。

临床研究不同于常规诊疗，异常数据尤其是涉及受试者安全性的数据是关注的重点，任何合并疾病、合并用药可能都与方案或干预有关，会掩盖或夸大研究效应。比如糖尿病项目中常出现的非严重低血糖事件，虽然不作为不良事件报告，但仍是研究者必须密切关注的安全性事件。如果受试者没有很好的依从性，极易发生不良事件漏报，同时加强对试验期间合并用药溯源和询问，并注意不良事件的及时处理上报和跟踪随访，做好完整记录。2020版GCP与ICH（人用药品注册技术国际协调会议）-GCP接轨，优化了安全性信息报告流程，减少了预期内严重不良事件与筛选期未采取干预方式之前预期内严重不良事件的上报，增加了对可疑且非预期严重不良反应安全性的关注。除试验方案或其他文件（比如研究者手册）中规定不需立即报告的预期内严重不良事件外，研究者应当立即向申办者书面报告所有预期内严重不良事件，研究者应当向伦理委员会报告由申办方提供的非预期严重不良反应。

四、总结

临床试验数量增多和设计复杂性给项目质量管理和风险管控带来挑战。临床研究的风险管理就是通过各种有效的措施，发现、评估、预防和控制风险，以实现“利益最大化、风险最小化”的动态监管过程，从而提升临床研究质量管理的效率。应该在试验早期开展整体风险评估，认真落实试验进展的每个阶段和细节，确定关键数据和关键流程，确定高敏感度的风险监测指标，并尽可能定量化，建立以风险因子、风险数据为依托的风险数据库；实施阶段从安全性、有效性、方案依从性和数据质量管理4个层面识别风险点和风险趋势，优化分级管理，并及时反馈和完善。2020版GCP鼓励以信息技术支持的中心化监查取代现场监查，尤其是在新型冠状病毒肺炎疫情下，为减少感染风险，临床研究的管理以远程代替现场、以技术代替人工正逐步走进现实。值得注意的是，没有一种质量管理模式是适合所有临床研究的，应根据项目特点、研究者精力和研究中心情况而定，也可以多种方式相结合，完善临床研究管理体系，规范研究过程，提升临床研究质量管理的全面监管能力。

参考文献略

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